CZ | EN
Služby Imunologie

Imunologie

 

  • komplexní imunologická prohlídka
  • komplexní imunologické testy
  • komplexní imunologické genetické testy
  • cílené imunologické genetické testy
  • komplexní genetický screening
  • preventivní uložení kmenových buněk
  • imunoterapie
  • buněčná terapie

 

Komplexní imunologické vyšetření se zaměřuje na alergie, diagnostiku snížené imunityautoimunitní onemocněníporuchy komplementuchronické infekce či neznámé imunitní poruchy.

Imunitní odpověď lze rozdělit na tzv. nespecifickou (naivní) a specifickou (získanou). Oba tyto systémy využívají složek humorální a buněčné imunity, z nichž první zasahuje proti extracelulárním, druhá proti intracelulárním antigenům.

Do těchto mechanismů jsou zahrnuty celkem tři klíčové leukocytární linie, které se diferencují z hematopoetických kmenových buněk kostní dřeně. Prekurzory tzv. B lymfocytů migrují do sleziny a lymfatických uzlin. Druhý buněčný typ putuje do brzlíku (thymus), kde se vyvíjí v T lymfocyty, které dělíme na CD4+ T lymfocyty (pomocné a indukované), CD8+ T lymfocyty (cytotoxické a supresorové) a NK buňky (tzv. natural killers).  Autoreaktivní T lymfocyty jsou v brzlíku selektovány a eliminovány, čímž je vytvářena imunitní tolerance proti vlastním antigenům. Poslední buněčnou populací jsou makrofágy, které jsou vyplavovány přímo do krevního řečiště. 

Poruchy imunitního systému mohou vyústit v autoimunitní choroby, zánětlivá a onkologická onemocnění.

Nespecifická imunita

Naivní složky imunitního systému zasahují nespecificky vůči všem cizorodým molekulám. Základem je spolupráce mezi fagocyty, které pohlcují a likvidují mikroorganismy, NK buňkami, jejichž úkolem je rozpoznávat a ničit buňky napadené viry, a složkami tzv. komplementu. Komplement je komplex přibližně 20 proteinů, které koordinovaně opsonizují (obalují) buněčný povrch extracelulární ch patogenů, tím přitáhnou pozornost fagocytů, nebo přímo naruší integritu buněčné membrány, vedoucí k lýze napadené buňky.

Specifická imunita

Systém získané nebo také adaptivní imunity se vyznačuje vysokou mírou specifity k menším molekulárním strukturám, jež jsou součástí patogenů. Specifická obranná reakce vychází z těsné součinnosti B a T lymfocytů, pro kterou jsou klíčové: MHC glykoproteiny, imunoglobuliny a receptory T lymfocytů (TCR – T cell receptor). 

Zralé B lymfocyty produkují protilátky neboli imunoglobuliny. Ty pak specificky reagují s peptidickými nebo polysacharidovými antigeny invadujících patogenů. Pomocné T lymfocyty pomáhají ostatním lymfocytům k větší efektivitě buněčné odpovědi. Cytotoxické T lymfocyty přímo ničí infikované buňky.

Poruchy imunitního systému

O snížené imunitě, nebo také imunodeficitu hovoříme v případě, kdy jedna nebo více důležitých komponent imunitního systému zcela chybí nebo je narušená. Dosud bylo popsáno přes 100 vrozených primárních imunodeficitů. K sekundárnímu (získané) imunodeficitu dochází v případech, kdy je imunitní systém dodatečně poškozen (například virem lidské imunodeficience; HIV; human immunodeficiency virus). Imunodeficit může stát za případy, kdy děti špatně prospívají, trpí průjmy, opakovanými infekcemi nebo mají hepatosplenomegálii nejasného původu. Recidivující bakteriální infekce naznačují poruchu humorální imunity, neobvyklý průběh virových infekcí svědčí pro poruchu buněčné imunity.

Samostatnou kategorií je autoimunita, kdy imunitní systém patologicky začne napadat a poškozovat vlastní zdravé tkáně.

Poruchy humorálních složek nespecifické imunity

Poruchy komplementu

Typ dědičnosti: většinou AR, zřídka AD (např. HAO).

5-10 % populace vykazuje recidivující bakteriální a plísňové infekce (např. dýchacího traktu, středního ucha, průjmy apod.);  jedná se o vrozenou vadu v genu pro tzv. protein  vážící mannosu (MBP; mannan binding protein); MBP je důležitý pro lektinovou cestu aktivace komplementu

Defekt ve složce C3 vede k nedostatečné opsonizaci a následné destrukci bakterií, výsledkem je opět náchylnost k bakteriálním infekcím (zejména meningokokovým)

Hereditární angioedém (HAO) je život ohrožující onemocnění, při kterém vznikají akutní masivní otoky s rizikem udušení nebo i střevní neprůchodnosti; základem je nedostatečná výroba tzv. C1 inhibitoru, výsledkem je neřízená aktivace komplementu

Porucha produkce interferonů I. třídy

Interferony I. třídy (IFN α, β, ω) mají významný antivirový účinek; regulují rovnováhu mezi subpopulacemi T lymfocytů (např. Th2 a Th17), tím hrají významnou úlohu při rozvoji autoimunity nebo alergie/atopie.

Defekt TLR (Toll-like receptorů)

TLR jsou transmembránové proteiny, jež rozeznávají cizorodé infekční antigeny. Jejich porucha zvyšuje náchylnost člověka k infekcím. Např. defekt v genu pro TLR5 vede k dispozici k tzv. legionářské nemoci (Legionella pneumophilla).

Poruchy buněčných složek nespecifické imunity

Neutropenie

Neutropenie je heterogenní skupina chorob, jejichž společným znakem je nízká hladina neutrofilů.

Chronická granulomatózní choroba (CGD; chronic granulomatous disease)

Typ dědičnosti: většinou AR, vzácně XR

Klinický obraz:  U pacientů dochází často k pneumonii, infekci lymfatických cest, tvoří se různé abscesy (v kůži, v játrech apod.).

Etiologie:  Je způsobena defektem NADPH-oxidázy. Postihuje neutrofily, monocyty i makrofágy.  Defekt v tvorbě kyslíkových radikálů vede ke snížené baktericidní schopnosti vůči fagocytovaným mikroorganismům, ale také k dysfunkci  lysozomálních degradačních enzymů. Vznikají tak granulomy, které jsou pro tuto chorobu typické. Forma vázaná na chromosom X je způsobena poruchou genu kódujícího cytochrom b.

Léčba: antibiotika, transplantace kostní dřeně

LAD syndrom (leukocyte adhesion deficiency)

Typ dědičnosti: AR

Klinický obraz:  LAD I syndrom: pacienti jsou ohroženi akutními infekcemi kůže a sliznic. LAD II syndrom:  navíc je patrná psychomotorická retardace a opožděný růst. LAD III syndrom: závažné krvácivé stavy novorozenců.

Etiologie:  LAD I syndrom: absence β2 podjednotky integrinů, to vede ke ztrátě  adhezivity granulocytů k endoteliím, nedokáží tak migrovat mimo krevní řečiště do místa zánětu. LAD II syndrom: defekt v metabolismu fukosy, výsledkem je porucha exprese selektinů. LAD III syndrom: porucha aktivace integrinů u krevních destiček a leukocytů.

Léčba: antibiotika, transplantace kostní dřeně

Chediakův-Higashiho syndrom

Typ dědičnosti: AR

Klinický obraz:  parciální albinismus, recidivující bakteriální infekce, maligní lymfomy.

Etiologie:  mutace genu kódujícího cytosolický protein LYST, výsledkem je defekt cytotoxických lymfocytů, NK buněk a melanocytů.

Primární imunodeficience postihující specifickou humorální imunitu

Agamaglobulinemie vázaná na X-chromozom (XLA) (Bruton)

Typ dědičnosti: XR

Klinický obraz: Chlapce ve věku 5-6 měsíců postihují mnohočetné bakteriální infekce. Úmrtí může způsobit chronická plicní infekce.

Etiologie: Pacienti nemají B lymfocyty. Mutace v genu na X-chromozomu kodujícího protein kinázu Btk neumožňuje maturaci B lymfocytů v kostní dřeni. Zdravotní komplikace nastávají s odstupem až několika měsíců od porodu díky mateřskému IgG.

Léčba: intravenózní profylaxe imunoglobuliny

Syndrom hyper IgM

Typ dědičnosti: XR

Klinický obraz: Pacienti jsou náchylní k opakujícím se pyogenním infekcím.

Etiologie: Typickým rysem je zvýšená hladina IgM a IgD, ostatní imunoglobuliny jsou sníženy. Základem je vrozená porucha exprese povrchového ligandu CD40L na T lymfocytech. V důsledku toho pak nedochází k afinitní maturaci a izotypovému přesmyku u B lymfocytů (CD40).

Syndrom hyperimunoglobulinemie IgE (Jobův syndrom)

Typ dědičnosti: AD a AR

Klinický obraz: Pacienti mají zhrubělé rysy v obličeji, abnormální chrup, hyperpohyblivé klouby a časté zlomeniny kostí. Trpí chronickými ekzémy a četnými kožními infekcemi. ekce a zvýšenou hladinu IgE.

Etiologie: Pro onemocnění je charakteristická abnormálně vysoká hladina IgE. AD forma je zapříčiněna mutací genu STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), AR forma mutací genu DOCK8 (Dedicator of CytoKinesis 8).

Běžná variabilní imunodeficience (CVID; common variable immunodeficiency)

Etiologie: Příčiny vzniku této časté B lymfocytární deficience (1/800 kavkazské populace) jsou heterogenní a obvykle nejasné. Například autozomální recesivní B lymfocytární deficience může být způsobena mutací v lehkých a těžkých Ig řetězcích. 

Primární imunodeficience postihující specifickou buněčnou imunitu

Těžká kombinovaná imunodeficience (SCID; severe combined immunodeficiency)

Typ dědičnosti: 50–60 % XR, AR

Klinický obraz: Letální dispozice k bakteriálním a virovým infekcím při vážné poruše protilátkové i buněčné imunity.

Etiologie: XR forma je způsobena mutacemi v γ-řetězci receptoru pro IL-2, který je součástí několika cytokinových receptorů (IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21). T lymfocyty a NK buňky tak nemohou přijímat signál nezbytný k jejich maturaci, to následně vede k poruchám vývoje i B lymfocytů. AR forma vychází z mutace intracelulární signalizační molekuly Jak3 (Janus kinase 3), se kterou uvedené cytokinové receptory interagují. Opět dochází k selhávání maturace T lymfocytů. Podobný efekt má deficience v pan leukocytární molekule CD45, která působí jako tyrozinová fosfatáza a interaguje s Jak. Deficience adenosin deaminázy (ADA) a fosforylázy purinových nukleotidů (PNP; purine nucleotide phosphorylase deficiency) vedou k hromadění meziproduktů štěpení purinových nukleotidů, které zabíjí T lymfocyty. SCID může být také způsoben mutací genů účastnících se V-D-J rekombinace a formace receptorů T a B lymfocytů.

Léčba: ADA-deficit a XR formy SCID se léčí transplantací kostní dřeně. Vyvíjí se genová terapie.

Syndrom holých lymfocytů (BLS; bare lymphocyte syndrome)

Typ dědičnosti: AR

Klinický obraz: Lymfocyty postrádají povrchové MHC glykoproteiny I.třídy nebo častěji II.třídy.

Etiologie: Mutace genu TAP2 (Transporter associated with Antigen Presentation 2) znemožňuje export molekul MHC I na povrch buněk. Následně je narušeno vyzrávání cytotoxických CD8+ T lymfocytů. Typ II je způsoben poruchou specifických transkripčních faktorů regulujících expresi MHC II, to vede k deficienci pomocných CD4+ T lymfocytů.

Nezařazené primární imunodeficience

DiGeorgeův syndrom

Typ dědičnosti: AR, AD a sporadická

Klinický obraz:

Etiologie: DiGeorgeův syndrom je součástí spektra projevů způsobených poruchou vývoje třetí a čtvrté žaberní výchlipky v důsledku delece 22q11.2. Kompletní nebo částečná absence brzlíku limituje zrání T lymfocytů. To vede k recidivujícím virovým infekcím, které s přibývajícím věkem ustupují.

Wiskott-Aldrichův syndrom

Typ dědičnosti: XR

Klinický obraz: Chlapce postihují ekzémy, průjem a opakující se infekce, trombocytopenie (nízký počet krevních destiček), nízká hladina IgM a selhání funkce cytotoxických a pomocných T lymfocytů. Pacienti umírají na krvácení nebo B lymfocytární malignity.

Etiologie: Defekt cytoskeletu lymfocytů.

Léčba: Transplantace kostní dřeně.

Ataxia telangiectasia

Typ dědičnosti: AR

Klinický obraz: U tohoto onemocnění je postižen mozeček a malé cévy. Proto mají pacienti problémy s rovnováhou a koordinací, mají červené žilky v očních spojivkách, uších i na tváři. Průvodním znakem je nízká hladina IgA a IgG a následná náchylnost k plicním infekcím. Lymfocyty mají přestavěné chromozomy 7 a 14 v oblasti pro receptor T lymfocytů.

Etiologie: Příčinou je zvýšená lomivost chromozomů a porucha nápravy těchto zlomů. Selhání opravy poškození DNA vede ke zvýšenému riziku leukemií a lymfomů.

Sekundární imunodeficience, infekční rozvrat imunitního systému

Cytomegalovirus (CMV)

Některé kmeny CMV se vyhýbají rozpoznání lymfocyty T tím, že sníží expresi hostitelských MHC  glykoproteinů I. třídy a nahrazují je vlastními nefunkčními verzemi.

Virus lidské imunodeficience (HIV)

Delece části chemokinového receptoru (CCR5) způsobuje rezistenci vůči HIV, ale současně představuje predispozici k Západonilské horečce. CCR5 je nezbytný pro vstup HIV do makrofágů.

Autoimunita, HLA

MHC (major histocompatibility komplex) glykoproteiny jsou přítomny na povrchu všech jaderných buněk. Vykazují extrémní polymorfismus, ale jsou uniformní v rámci jednotlivce. Při tkáňových a orgánových transplantacích hrají roli antigenů a jsou známé jako HLA (human leukocyte antigens). Všechny HLA geny se nachází v těsné blízkosti na 6p21.3.

MHC glykoproteiny (MHC gp) dělíme na tři třídy. MHC gp I. třídy jsou součástí plazmatické membrány prakticky všech buněk lidského těla a slouží k prezentaci antigenních peptidů cytotoxickým T lymfocytům. Prezentované peptidy vznikají proteolytickou degradací endogenních antigenů. MHC gp I. třídy jsou kódovány geny HLA-A, -B, -C, -E, -F, G, -H, -L, -J, -P, -V, funkční komplex vytváří v kombinaci s molekulou β2-mikroglobulinu.

MHC gp II. třídy jsou heterodimery α a β transmebránových podjednotek podobných imunoglobulinům a jsou kódovány geny HLA-DP, -DQ, -DR. Nachází se na B lymfocytech a makrofázích a podílí se na prezentaci peptidů pomocným T lymfocytům. Tyto antigeny jsou exogenního původu derivovaného z obsahu lysozomů po fagocytóze.

Mezi MHC gp III. třídy patří některé složky komplementu. Ve stejné oblasti jsou kódovány i zcela odlišné geny (např. pro kongenitální adrenální hyperplazii (CAH; congenital adrenal hyperplasia) nebo primární hemochromatózu).

Dalších 20 lokusů má vliv na produkci cytokinů, signální transdukci v imunitních buňkách nebo se jinak (neimunologicky) podílí na tkáňové destrukci.

Autoimunitní onemocnění

Při autoimunitních onemocnění je narušena imunologická autotolerance. Cytotoxické T lymfocyty proliferují a poškozují vlastní tkáň pacienta. Onemocnění mohou být orgánově specifická (např. Hashimotova thyroiditida) nebo systémová (např. systémový lupus erythematodes; SLE). Incidence je obvykle s vyšší u žen.

Některá autoimunitní onemocnění souvisí se specifickými HLA alelami, které tak mohou být využity k predikci pravděpodobnosti rozvoje autoimunitního onemocnění.

Autoimunitní polyglandulární syndrom typu I (APS-I)

Klinický obraz: Klinicky dominují zejména malabsorpce a průjmy. Syndrom je charakterizován dvěma nebo všema třema příznakama: mukokutánní kandidóza, autoimunitní hypoparathyreóza, Addisonova nemoc.

Etiologie: Mutace genu AIRE.

Nukleární faktor kappa B (NFϰB)

NFϰB je transkripční faktor, který kontroluje expresi cytokinů, molekul buněčné adheze, růstových faktorů a imunoreceptorů. Porucha aktivace NFϰB byla prokázána u autoimunitní artritidy, astmatu, septického šoku, fibrózy plic, glomerulonefritidy, aterosklerózy a AIDS. Inhibice NFϰB vede k apoptóze, patologickému chování buněk imunitního systému a zpomalenému buněčnému růstu.

Ankylozující spondyloartritida (Bechtěrevova nemoc)

Ankylozující spondyloartritida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění postihující sakroiliakální klouby a intervertebrální klouby páteře. Více než 90% pacientů má haplotyp HLA-B27. Tuto alelu má 5 % Evropanů, a i přes to, že pouze 1 % z nich rozvine AS je u nich teoretické riziko 90x vyšší než u HLA-B27 negativních. Předpokládá se, že tato genetická dispozice interferuje s normální imunitní odpovědí na bakterie rodu Klebsiella. 

Příčiny vzniku autoimunity

  1. Obnažení imunologicky privilegovaných míst, např. proteiny uvnitř oka nebo kosti.
  2. Mutace genu AIRE nebo porucha aktivace NFϰB.
  3. Napadení patogenem, který sdílí antigenní znaky s hostitelem.
  4. Prvotní kontakt mezi vlastními antigeny a imunitním systémem v pozdní vývojové fázi, např. při spermatogenezi.
  5. Polyklonální aktivace B lymfocytů, včetně auto-reaktivních (např. při infekci virem Epstein-Barrové).
  6. Patologická antigenní prezentace, např. thyroiditida a diabetes mellitus.
  7. Deficience supresorových T lymfocytů, např. diabetes mellitus, revmatoidní artritida, SLE.

Asociace mezi HLA a nemocí

  1. Přímá genetická vazba genů příslušné nemoci k MHC komplexu. Například gen pro primární hemochromatózu a CAH je v oblasti 6p21.3 (21-hydroxyláza) a ještě se nestihnul oddělit chromozomálním crossoverem od MHC. Tyto nemoci vykazují tzv. linkage disequilibrium neboli vazebnou nerovnováhu se specifickými HLA haplotypy.
  2. Podobnost struktury HLA antigenů a exoantigenů (zkřížená reaktivita). Například ankylozující spondyloartritida nebo diabetes mellitus I. typu. 
Rezervovat

Rezervace online

Tady se rezervujte k našim službám.
Pro rezervaci prosím klikněte na tlačítko "Rezervovat" v pravé části tohoto boxu.

Kontaktujte nás

 Iva Vepřeková,
recepční

+420 270 003 562 / 564
iva.veprekova(at)mc-praha.cz

Denisa Burdychová, specialistka péče o klienty

+420 270 003 562 / 564
denisa.burdychova(at)mc-praha.cz

Kontaktní formulář