Novinky / Přehled vakcín proti COVID-19: mechanismy účinku, výhody a nevýhody

Přehled vakcín proti COVID-19: mechanismy účinku, výhody a nevýhody

Nový beta-koronavirus, označovaný SARS-CoV-2, je původcem onemocnění COVID-19. Tento virus byl poprvé objeven koncem roku 2019 v čínském Wu-chanu. Onemocnění se rychle rozšířilo a v březnu 2020 bylo označeno za celosvětovou pandemii. Jelikož zatím není dostupná účinná léčba tohoto onemocnění, je kladen velký důraz na vývoj vakcín, které by mohly pandemii zastavit a onemocnění dostat trvale pod kontrolu. Situace ve vývoji vakcín se neustále proměňuje a je třeba stále sledovat aktuální informace. První vakcíny by měly být v České republice k dispozici počátkem roku 2021.

V současné době je v určité fázi vývoje více než 270 kandidátních vakcín. Každá kandidátní vakcína musí projít preklinickým a klinickým hodnocením. Laboratorní vývoj a preklinické hodnocení zahrnuje definování fyzikálních, chemických a biologických vlastností kandidátní vakcíny, její základní imunogenitu a bezpečnost. Ve fázi klinického hodnocení (tj. hodnocení po podání vakcíny lidem-dobrovolníkům) je v současnosti více než 55 vakcín. Klinické hodnocení zahrnuje čtyři fáze. V prvních třech fázích se mimo jiné hodnotí tolerance vakcíny lidským organismem (místní i celková) a rozšířená bezpečnost, řeší se množství antigenu ve vakcíně, nejvhodnější vakcinační schéma, velikost a počet dávek. Dále se hodnotí účinnost vakcíny, délka ochrany s případnou nutností přeočkování a interakce s jinými běžně podávanými vakcínami. Čtvrtá fáze klinického hodnocení probíhá až po schválení kandidátní vakcíny a její aplikaci v populaci. Tato fáze je dlouhodobá a hodnotí se například nežádoucí účinky či přetrvávání dlouhodobé ochrany.

Je žádoucí, aby kandidátních vakcín bylo co nejvíce, jelikož se předpokládá, že velký počet z nich některou částí hodnocení neprojde. V současné době jsou proti onemocnění COVID-19 ve vývoji zejména následující čtyři typy vakcín:

  1. Inaktivované nebo živé oslabené virové vakcíny.

Tyto vakcíny používají formu viru SARS-CoV-2, kde je živý virus oslaben (tzv. živé vakcíny) nebo inaktivován, tedy usmrcen (tzv. inaktivované vakcíny). Takový virus nezpůsobuje onemocnění, ale přesto generuje imunitní odpověď. Mezi živé vakcíny patří například očkovací látky proti příušnicím, zarděnkám nebo spalničkám. Nevýhodou živé vakcíny je její velmi zdlouhavý vývoj a možnost, že se původci choroby znovu vrátí schopnost vyvolat onemocnění i se všemi nebezpečnými projevy. Z tohoto důvodu se často používají inaktivované vakcíny, kde je původce choroby zneškodněn například vysokou teplotou, chemicky nebo ozařováním. Inaktivovanými vakcínami se očkuje například proti obrně nebo žloutence typu A. Mechanismus inaktivované vakcíny využívají v současné době i některé týmy pro vývoj vakcín proti onemocnění COVID-19. Mezi tyto výrobce patří například společnosti Sinopharm7,8, Sinovac10 či Bharat Biotech International11. Masovou výrobu plnohodnotného viru, který je následně inaktivován, je ale třeba dokonale zabezpečit proti úniku.

U živých a inaktivovaných vakcín je třeba vybalancovat riziko, že mohou stimulovat imunitní systém až příliš, a velmi silná reakce v určitém orgánu může příslušný orgán poškodit.

U tohoto druhu vakcín může nastat problém také s vytvořenými protilátkami. Některé z protilátek se vážou na virus ve správných místech a zneškodní ho. Jiné protilátky se mohou navázat na jiných místech a virus nevyřadí z činnosti, ale pouze označí. Takto označený virus pak přiláká bílé krvinky, které ho pohltí a tímto způsobem uchrání před ostatními složkami imunity. Virus se tak může v bílé krvince množit a vyvolat onemocnění. Cílem tedy je, aby se po podání vakcíny tvořily zejména zneškodňující protilátky.

  1. Virové vektorové vakcíny.

Tento druh vakcín používá jiný oslabený nepatogenní virus jako vektor neboli nosič. V případě vakcín proti onemocnění COVID-19 je takovým virem nejčastěji adenovirus, který je upraven a slouží jako vektor potřebné genetické informace. Geneticky upravený adenovirus se dostane do buněk, které pak na základě vnesené genetické informace produkují proteiny koronaviru. Jako reakci na tyto proteiny začne tělo generovat bezpečnou imunitní odpověď. Nevzniká tedy onemocnění, ale je stimulována imunitní odpověď, která v ideálním případě chrání příjemce před budoucími setkáními se skutečným virem.

Výhodou vektorových vakcín je, že se dají snadno a relativně levně vyrobit. Vytvořený vektor se dá použít pro různé vakcíny, liší se vždy jen genetickou informací. Rovněž je výhodou skutečnost, že do organismu nepřijde celý virus způsobující dané onemocnění, ale pouze vektor s potřebnou genetickou informací.

Nevýhodou lidských adenovirů je, že mají širokou cirkulaci a mohou způsobit běžné nachlazení/chřipku. Někteří lidé si uchovávají protilátky, které mohou být namířené proti vakcíně, která je pak neúčinná.

Lidské adenovirové vektory jsou použity například u vyvíjené vakcíny CanSino Biologics9. Je zde použit adenovirový sérotyp 5 (Ad5). V jedné studii uvedené v článku na webu The Scientist (odkaz níže) bylo zjištěno, že imunitu proti Ad5 má velký počet účastníků ještě před podáním vakcíny. Starší účastníci měli na vakcínu výrazně nižší imunitní odpověď, což by znamenalo, že u nich vakcína nebude tak dobře fungovat. Různé populace a různé věkové skupiny budou mít různé úrovně imunity proti Ad5. S věkem také člověk hromadí imunitu vůči více sérotypům. Vakcíny s Ad5 mohou být tedy méně účinné u starších lidí.

Ad5 byl například využit při práci na vakcíně proti HIV.

Pro vývoj vakcíny Janssen Pharmaceutica4 od společnosti Johnson & Johnson se používá vzácnější podtyp adenoviru Ad26. Protilátky proti Ad26 jsou v Evropě a USA neobvyklé (10–20 % populace), častější jsou v jiných částech světa. Vakcíny s Ad26 nebývají potlačeny základními protilátkami proti Ad26 v populaci.

Ad26 byl například využit při práci na vakcínách proti HIV a ebole.

Vakcína Sputnik V5 obsahuje Ad26 i Ad5. Cílem je obejít tímto způsobem nevýhody vakcín s virovým vektorem, kdy po podání první dávky je druhá dávka již méně účinná díky tvorbě protilátek po podání první dávky.

Jako alternativa k lidskému adenoviru je opičí adenovirus. Protilátky proti šimpanzímu adenoviru má asi 1 % lidí, pravděpodobně díky zkřížené reaktivitě. Tento adenovirus používá pro vývoj vakcíny společnost Astra Zeneca1.

Šimpanzí adenovirus byl například využit při práci na vakcínách proti HIV a malárii. Pokud se tento adenovirus využije ve vakcíně proti COVID-19, nebude pak možno jej využít pro malárii, jelikož lidé již budou mít protilátky proti vektoru. Tuto situaci by mohl vyřešit výzkum dalších opičích vektorů (např. gorilích). Vakcíny proti COVID-19 s použitím zvířecích vektorů se nabízejí jako řešení především v oblastech, kde je vysoká imunita proti lidskému adenoviru.

Vektorové vakcíny stimulují silnou imunitní odpověď, což je také jedna z jejich nevýhod. V ojedinělých případech mohou následovat i extrémní reakce, horečka a křeče. Děti reagují na vektorové vakcíny silněji než dospělí. U těchto vakcín se vždy hledá rovnováha tak, aby dobře fungovaly a zároveň měly co nejméně nežádoucích účinků.

Ve vývoji vakcín proti COVID-19 se rovněž testuje vektor viru spalniček. Od adenovirových vektorů se odlišuje vektor spalniček tím, že se sám replikuje. Pokud tedy podanou vakcínu zcela nezneutralizují v organismu již vytvořené protilátky, replikuje se pak vakcína sama a tvoří protein koronaviru. Na této vakcíně pracuje společnost Merck, ale vývoj vakcíny je pozadu za ostatními.

  1. Vakcíny na bázi bílkovin (proteinů)

Vakcíny tohoto druhu používají k bezpečnému vytvoření imunitní odpovědi neškodné fragmenty proteinů nebo proteinových obalů napodobujících virus SARS-CoV-2. Tyto proteinové částice jsou vpraveny do těla a stimulují imunitní odpověď.

Proteinové vakcíny jsou bezpečné, ale mohou být málo imunogenní, tj. nestimulují dostatečnou tvorbu protilátek. Často potřebují ke zlepšení své účinnosti další látky, tzv. adjuvans. Proteinové vakcíny proti virovým podjednotkám, tedy i podjednotkám viru SARS-CoV-2, vyžadují ke své přípravě metodu rekombinantního genetického inženýrství. Geny kódující potřebné antigeny jsou klonovány nebo syntetizovány, exprimovány a purifikovány pomocí různých expresních systémů, včetně hmyzích, bakteriálních, kvasinkových či savčích buněk.

Příkladem proteinové vakcíny proti COVID-19 je vakcína vyvíjená společností Novavax6, která má jeden ze svých výrobních závodů v České republice. Další společností, která vyvíjí proti COVID-19 proteinovou vakcínu, je Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical12.

Vakcíny na bázi virových částic (VLP) jsou podmnožinou proteinových vakcín. V tomto případě se nejedná o oslabené nebo mrtvé viry, ale o jejich napodobeniny, které jsou vyráběny pomocí nanočástic. VLP obsahují pouze povrchové bílkoviny virů, ale ne jejich geny. Tyto vakcíny tedy nemohou v žádném případě způsobit onemocnění, proti kterému očkujeme. Tento mechanismus se používá například u HPV vakcín proti lidskému papilomaviru. Ve vývoji vakcín proti onemocnění COVID-19 používá VLP společnost Medicago Inc13.

  1. DNA a RNA vakcíny

U těchto vakcín je využívána uměle nasyntetizovaná DNA (deoxyribonukleová kyselina) nebo RNA (ribonukleová kyselina), podle nichž si organismus sám vytvoří příslušné proteiny původce choroby a na tyto proteiny pak vzniká bezpečná imunitní odpověď organismu. Po vniknutí DNA vakcíny do buňky je genetická informace uložená ve dvoušroubovici DNA přepsaná do jednoduché šroubovice RNA, která pak slouží jako matrice pro syntézu potřebných proteinů původce choroby.

U DNA vakcín je problémem, že očkovací látka musí proniknout přímo do nitra buněk, mimo které nefunguje. Ani poté nemusí být imunitní odpověď dostatečně silná a je potřeba imunitní reakci posílit pomocí adjuvans.

RNA vakcíny poskytují přímo matrici pro syntézu bílkovin. Jejich nevýhodou je, že RNA je podstatně křehčí než DNA a v organismu se rozkládá. RNA tedy potřebuje v těle ochranu, kterou tvoří obal z tukových molekul. Mechanismus RNA vakcín je uplatňován při vývoji vakcín proti COVID-19 společnostmi BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer2 a Moderna/Národní institut pro alergie a infekční onemocnění3.

Výhodou DNA a RNA vakcín je relativně snadná, rychlá a levná výroba ve velkých množstvích a dobrá bezpečnost.

 

V níže uvedené tabulce jsou zařazeny vakcíny, které jsou ve třetí fázi klinického hodnocení:

Č. Výrobce Označení vakcíny Typ vakcíny Počet dávek
1 AstraZeneca/Oxfordská univerzita
(Británie, Švédsko)
ChAdOxnCoV-19 (AZD1222) vektorová využívající opičí adenovirus 2
2 BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer
(Spojené státy, Německo, Čína)
BNT162 genetická mRNA 2
3 Moderna/Národní institut pro alergie
a infekční onemocnění

(Spojené státy)
mRNA-1273 genetická mRNA 2
4 Janssen Pharmaceutica (J & J)/BIDMC
(Spojené státy, Belgie, Izrael)
Ad26.COV2.S vektorová využívající lidský adenovirus Ad26 1
5 Ústav epidemiologického a mikrobiologického výzkumu Nikolaje Gamaleji
(Rusko)
Sputnik V
(Gam-COVID-Vac)
vektorová využívající lidské adenoviry Ad26 a Ad5 2
6 Novavax
(Spojené státy)
NVX-CoV2373 proteinová rekombinantní 2
7 Sinopharm Wu-chanský biologický institut
(Čína)
WIBP/BIBP virová inaktivovaná 2
8 Sinopharm Pekingský biologický institut
(Čína)
BBIBP-CorV virová inaktivovaná 2
9 CanSino Biologics/Pekingský biotechnologický institut
(Čína)
Ad5-nCoV vektorová využívající lidský adenovirus Ad5 1
10 Sinovac
(Čína)
CoronaVac virová inaktivovaná 2
11 Bharat Biotech International
(Indie)
COVAXIN virová inaktivovaná 2
12 Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical/Čínská akademie věd
(Čína)
proteinová 3
13 Medicago Inc.
(Kanada)
proteinová VLP 2

Pro ČR jsou plánované vakcíny AstraZeneca/Oxfordská univerzita, BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer, Moderna/Národní institut pro alergie a infekční onemocnění, Janssen Pharmaceutica (J & J)/BIDMC, Novavax. Kromě uvedených vakcín jsou pro ČR plánované také vakcíny od společností Sanofi + GSK (rekombinantní proteinová vakcína) a Curevac (genetická mRNA vakcína), které jsou teprve ve druhé fázi klinického hodnocení.

Závazně jsou nyní objednány dávky vakcín pro 6,9 milionu obyvatel ČR.

Jednou z obav doprovázejících vývoj vakcín proti onemocnění COVID-19 je riziko, že imunitní odpověď na podanou vakcínu může způsobit vlastní onemocnění. Imunopatologie vyvolaná očkováním se může projevit jako akutní odpověď na samotnou vakcínu nebo jako zesílení onemocnění po virové infekci. Jelikož jsou tyto vakcíny vyvíjeny poměrně rychle, je zcela zásadní zabývat se bezpečností vakcín už v raných fázích procesu vývoje.  Z tohoto důvodu je při klinickém hodnocení velká pozornost věnována právě bezpečnosti a účinnosti vakcín. Důležité je rovněž uvažovat o výrobě vakcín v globálním měřítku. K dosažení kolektivní imunity je třeba zajistit celosvětově dostatečné množství vakcín.

 

V ČR bude očkování nepovinné a plánuje se postupné očkování podle indikačních skupin 1–6:

  1. Osoby ve věku ≥ 65 let, a bez ohledu na věk chronicky nemocní pacienti (určitá onemocnění)
  2. Zdravotničtí pracovníci a pracovníci orgánů ochrany veřejného zdraví
  3. Pracovníci a uživatelé pobytových a odlehčovacích sociálních služeb, poskytovatelé domácí zdravotní péče
  4. Pracovníci kritické infrastruktury dle zákona č. 240/2000 Sb., o krizovém řízení a o změně některých zákonů (krizový zákon), a nařízení vlády č. 432/2010 Sb., o kritériích pro určení prvku kritické infrastruktury – tj. pracovníci integrovaného záchranného systému, pracovníci energetiky, vláda, krizové štáby, armáda, pedagogičtí pracovníci a další
  5. Ostatní pracovníci orgánů ochrany veřejného zdraví provádějící výkon státního zdravotního dozoru, zaměstnanci dalších orgánů státní správy vykonávajících kontrolní činnost (např. SZPI, SVS ČR, ČIŽP, ČOI apod.)
  6. Další pojištěnci, kteří mají zájem o očkování

 

Na počátku nebudou vakcíny registrovány pro pediatrické použití, jelikož klinické studie probíhají zejména na skupinách dospělých dobrovolníků. Pouhé schválení dané vakcíny neznamená, že bude ihned použitelná pro lidi po celém světě. Pro ČR je důležitá registrace vakcíny pro použití v Evropě a její dostupnost pro náš stát.

Všechny uvedené informace jsou aktuální k datu zveřejnění článku.

 

RNDr. Martina Šindelková

Praha, 17. 12. 2020

 

Použité zdroje:

 

Tregoning J.S., Brown E.S. et al. (2020): Vaccines for COVID‐19. Clinical and Experimental Immunology, 202, 162–192.

https://www.the-scientist.com/news-opinion/vector-based-vaccines-come-to-the-fore-in-the-covid-19-pandemic-67915

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19-vaccines

https://koronavirus.mzcr.cz/wp-content/uploads/2020/12/Strategie-ockovani-proti-nemoci-covid-19.pdf

https://www.sukl.cz/sukl/prehled-hodnocenych-leciv-na-nemoc-covid-19

https://ceskapozice.lidovky.cz/tema/nejnadejnejsi-vakciny-proti-koronaviru-mohou-narazit-na-vazny-problem.A200811_020928_pozice-tema_lube

 

 

 

1virus-5768628_1920.jpg

kontaktujte nás


Medicínské centrum Praha s.r.o.
Mezi Vodami 205/29
143 00 Praha 4
IČ: 25032119, DIČ: CZ25032119
č. ú.: 1966496379/0800

Tel.: +420 270 003 562
Fax: +420 225 152 036
info@mc-praha.cz


Recepce
Iva Vepřeková
Tel.: +420 270 003 562 / 564
iva.veprekova@mc-praha.cz

Sekretariát
Adéla Vojvodová
Tel.: +420 270 003 589
adela.vojvodova@mc-praha.cz

Hlavní sestra
Martina Vedlichová, DiS.
martina.vedlichova@mc-praha.cz

Vedoucí lékař
MUDr. Radek Klubal
klubal@mc-praha.cz


kontaktní formulář







Iva Vepřeková

Recepce


+420 270 003 562
+420 270 003 564
+420 246 028 543
iva.veprekova@mc-praha.cz


Martin Munzar

office manager


+420 270 003 589
martin.munzar@mc-praha.cz



Přihlásit se k odběru newsletteru